Пролог игры начинается за 15 лет до начала основных событий. Главный герой – Нейтан Дрейк вместе с братом Сэмом и другом Рэйфом отбывают наказание в тюрьме. В одной из камер они обнаруживают крест «Святого Дисмаса», в котором должна была находиться карта к сокровищам. Сэм убеждает группу, в том, что сокровища нужно искать в Шотландии. Во время побега из тюрьмы Сема ранят охранники.
Основные события – спустя 15 лет. Нейтан отказался от затеи с сокровищами. Он устроился водолазом в частную поисковую компанию и спокойно живет с женой Еленой Фишер. Но однажды в офисе появляется Сем. Он выжил, да еще и отсидел за несовершенное им убийство, из-за которого команда бежала из тюрьмы. Из тюрьмы Сема вытащил Гектор Алькасару. За помощь в побеге Алькасар хочет получить знаменитые сокровища через три месяца. Если же Сем не справится, то его убьют.
Братья отправляются на аукцион в Италию, чтобы найти еще один крест. Братья отключают свет во время торгов, чтобы в этой суматохе похитить крест. Но их планам мешает Рейф. Его частная армия пытается остановить героев, но братьям Дрейк успешно скрываются с крестом.
Карта, спрятанная в кресте, указывает героям путь. В шотландских горах они находят очередную подсказку. Братья отправляются на остров, где находится колония пиратов – Либерталия. Герои раскрывают тайну этого городка, но попадают в плен к Рейфу. Героям наконец-то удается добраться до пещеры, в которой спрятан корабль с пиратскими сокровищами. На корабле начинается пожар. Надин – владелец частной армии, нанятой Рейфом, разоружает героев и закрывает в трюме корабля. Братья убивают Рейфа и выбираются с разрушающейся пещеры, захватив с собой несколько драгоценностей.