The Last of Us: Part 2 происходит через пять лет после событий первой игры и около 25 лет после вспышки инфекции Кордицепс мозга. Элли, которой сейчас 19 лет, вернется в качестве главного героя, над которым игроки возьмут на себя управление, а также Джоэла. Пара, обосновавшись в поселении Томми в графстве Джексон, штат Вайоминг, живет в относительном мире в процветающем сообществе. Находясь там, Элли даже удалось установить дружеские отношения с Диной и Джесси. Тем не менее, выжившие сталкиваются с постоянной угрозой со стороны зараженных и других враждебных выживших.
Когда трагическое событие нарушает спокойствие ее жизни, Элли отправляется в путешествие в поисках мести, чтобы осуществить правосудие против таинственного, опасного культа, известного как Серафиты. По мере того, как она выслеживает ответственных по очереди, она сталкивается с травмирующими физическими и эмоциональными последствиями своих действий.
Элли питает ненависть, которая станет главной темой в истории. Игра также будет в основном происходить в Сиэтле, штат Вашингтон.
Элли будет единственным играбельным персонажем в однопользовательской кампании, но также будет представлен многопользовательский режим.
В игре присутствует расширенная механика обхода и скрытности, в том числе кнопка прыжка, способность к наклону и механика уклонения. Вражеский ИИ был улучшен, особенно то, как враги люди часто общаются друг с другом, передавая информацию о положении Элли через свист.
Ремесло также было расширено, наряду с новыми типами боеприпасов (такими как взрывные стрелы) никуда не делся и индикатор обнаружения, который, в дополнение к звуковому сигналу из первой игры, предупреждает игрока о том, как близко его видит противник (пока он белый, у игрока все еще есть возможность скрыться, но как только он станет красным, их заметят) и кое что новенькое «индикатор травмы», который указывает, когда игрок получает серьезную рану (например, стрелка в плечо) чтобы ее обработать нужно будет нажать и держать специальную кнопу.